FIBROSIS QUÍSTICA

FIBROSIS QUÍSTICA (MUCOVISCIDOSIS)

La fibrosis quística es un trastorno del transporte de iones en las células epiteliales, que afecta a la secreción de líquido en las glándulas exócrinas y el revestimiento epitelial de los aparatos respiratorio, digestivo y reproductor. En muchos lactantes, este trastorno provoca secreciones anormalmente viscosas, las cuales son responsables de la neumopatía crónica secundaria a infecciones de repetición, la insuficiencia pancreática, la esteatorrea, la malnutrición, la cirrosis hepática, la obstrucción intestinal y la infertilidad masculina, todos ellos rasgos clínicos característicos de este cuadro. 
Con una incidencia de 1 en 2500 nacidos vivos, este trastorno es la principal enfermedad genética mortal en las poblaciones 
caucásicas. Se transmite de forma autosómica recesiva. 

En los epitelios de los conductos normales, el cloruro se transporta a través de los canales de cloro, presentes en la membrana plasmática de las células. En la fibrosis quística, el defecto principal se relaciona con una función anormal de una de las proteínas de estos canales, codificada por el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), en el cromosoma 7q31.2. En los últimos años, se han descubierto diversos aspectos relevantes de la función del CFTR:

• CFTR regula múltiples canales iónicos, entre otros procesos celulares: se incluyen los canales de extracción de cloruro rectificado, los canales de introducción de potasio rectificado (Kir6.1), los canales epiteliales de sodio (ENaC), los canales de las uniones en hendidura, y los procesos celulares implicados en el transporte de ATP y la secreción de moco.  Con respecto al ENaC, este canal se halla ubicado en la superficie apical de las células epiteliales y es el responsable de la captación de sodio desde el líquido luminal. En condiciones normales, el ENaC es inhibido por el CFTR; sin embargo, en la fibrosis quística, la actividad del ENaC está aumentada (hay mayor ingreso de sodio al interior de la célula) debido a la falla en el CFTR. La única excepción, se encuentra a nivel de los conductos sudoríparos, donde la actividad del ENaC disminuye como consecuencia de la falla en el CFTR, por lo tanto, se forma un líquido luminal que contiene mucho cloruro de sodio en el sudor.
• Las funciones del CFTR son específicas en cada tejido, por lo tanto también lo son las consecuencias de sus mutación. 
• El CFTR interviene en el transporte de los iones bicarbonato. 

Desde 1989, año en el que se logró clonar al gen de CFTR, se han descubierto más de 1300 mutaciones relacionadas con la fibrosis quística. Esta gran cantidad de mutaciones pueden agruparse en 6 "clases":

1. Clase I: síntesis defectuosa de la proteína CFTR. En estos casos hay ausencia completa de proteína.
2. Clase II: plegamiento, procesamiento y circulación anormales de proteína. La proteína es degradada antes de alcanzar la superficie celular. El 70% de los pacientes presentan mutaciones pertenecientes a esta clase.
3. Clase III: regulación defectuosa. Estas mutaciones impiden la activación de CFTR, por lo tanto en estos casos existe una cantidad normal de proteína en la superficie apical, pero esta no es funcional.
4. Clase IV: reducción de la conductancia. Hay una cantidad normal de proteína en la superficie apical, pero con función reducida. Este fenotipo suele ser el más leve.
5. Clase V: reducción de la abundancia. Existe menor producción de proteína normal. Este fenotipo también suele ser leve.
6. Clase VI: alteraciones de la regulación de canales iónicos separados. En estos casos se afecta el papel regulador de CFTR sobre otros canales iónicos. 

Como se dijo anteriormente, la fibrosis quística es una enfermedad autosómica recesiva, por lo cual los pacientes portan mutaciones en ambos alelos del gen. Sin embargo, la combinación de dichas mutaciones, puede influir de manera importante sobre el fenotipo global y las manifestaciones específicas en cada órgano. En el fenotipo de la fibrosis quística clásica (insuficiencia pancreática, infecciones sinopulmonares y síntomas digestivos), ocurren dos mutaciones graves (clase I, II o III).  

Si bien la fibrosis quística es una enfermedad genética, actualmente se sabe que otros genes distintos al CFTR, pueden modificar la frecuencia y la gravedad de las manifestaciones específicas en cada órgano. Lo mismo ocurre con los modificadores ambientales. Por ejemplo, una acción mucociliar defectuosa, por deshidratación del moco determina una incapacidad de eliminar las bacterias de las vías aéreas. Otros modificadores ambientales que influyen sobre la neumopatía presente en la fibrosis quística, son la eficacia del tratamiento, las infecciones intercurrentes o simultáneas por diversos gérmenes, el tabaco, los alérgenos, etc. 

En los pacientes que desarrollan una fibrosis quística no clásica, la enfermedad suele ser bastante leve y no altera de forma grave el crecimiento. Empero, cuando la afectación pancreática es grave, se ve alterada la absorción intestinal, lo que se ve reflejado en una reducción del crecimiento y desarrollo post-natales.

Las alteraciones pancreáticas se encuentran presentes en el 85-90% de los pacientes. En los casos más graves, los conductos están taponados por completo, debido a la acumulación de moco, provocando la atrofia de las glándulas y su posterior fibrosis. También pueden hallarse tapones de moco denso viscoso en el intestino delgado de los lactantes, desencadenando un cuadro de obstrucción intestinal denominado íleo-meconial. 

Algo similar ocurre con el hígado; los canalículos biliares se ven taponados por un material mucinoso. La esteatosis hepática es frecuente y hasta un tercio de los pacientes desarrollan cirrosis biliar focal, que puede terminar afectando todo el hígado. 

Las glándulas salivares también se ven afectadas de manera similar al páncreas, culminando en una atrofia glandular seguida de fibrosis.

Los cambios pulmonares son las complicaciones más graves. Los bronquiolos suelen verse distendidos por presencia de moco denso. Las infecciones superpuestas pueden ocasionar una bronquitis crónica grave con bronquiectasias. En muchos casos, se desarrollan abscesos pulmonares. Los 3 gérmenes productores de infecciones pulmonares más frecuentes son : Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae y Pseudomona aeruginosa.

El 95% de los varones afectados presentan azoospermia e infertilidad en la edad adulta, es frecuente hallar la ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes en estos casos.  

En cuanto a las características clínicas de este trastorno, estas son muy variadas, pudiendo aparecer desde el nacimiento hasta muchos años después, afectando a un solo sistema orgánico o varios. 

La insuficiencia exócrina pancreática se asocia a mala absorción de grasas y proteínas, con aumento de la pérdida fecal de grasas. Las manifestaciones de esta mala absorción (heces voluminosas y malolientes, distensión abdominal y poca ganancia de peso) aparecen durante el primer año de vida. La mala absorción de grasas puede llevar a la deficiencia de vitaminas liposolubles (A, D y K). Por otro lado, la hipoproteinemia puede ser lo bastante grave como para ocasionar un edema generalizado. La diarrea persistente provoca prolapso rectal hasta en el 10% de los niños afectados. 

Las complicaciones cardiorrespiratorias, como infecciones pulmonares persistentes, enfermedad pulmonar obstructiva y cor pulmonare, son la causa más frecuente de muerte (aproximadamente 80% de los pacientes). 

La hepatopatía grave aparece en las fases tardías de la enfermedad, y es una de las causas de muerte más frecuente en estos pacientes, luego de las complicaciones cardiorrespiratorias. 

En la mayoría de los casos, el diagnóstico se realiza ante concentraciones de electrólitos elevadas de forma persistente en el sudor, por los trastornos clínicos característicos (enfermedad sinopulmonar y digestiva), por la realización de una prueba de detección selectiva neonatal con resultados anormales o por los antecedentes familiares. Por supuesto, la secuenciación del gen de CFTR es la "prueba de referencia", y en los pacientes con clínica sugestiva, antecedentes familiares o ambos, puede estar indicado el análisis genético. 

Se han logrado grandes avances en cuanto al tratamiento de las complicaciones agudas y crónicas de la fibrosis quística: antibióticos más potentes, sustitución de las enzimas pancreáticas y trasplante pulmonar bilateral. En los últimos años también han surgido distintas modalidades para recuperar la funcionalidad de CFTR. En la actualidad se están realizando varios ensayos para terapia génica con vectores de adenovirus. 

La mejora en el tratamiento de la fibrosis quística ha permitido aumentar la esperanza de vida hasta más de 36 años. Y cada vez se está logrando más que una enfermedad letal de la infancia se convierta en una enfermedad crónica del adulto.