SÍNDROMES DE EHLERS-DANLOS

SÍNDROMES DE EHLERS-DANLOS

Los síndromes de Ehlers-Danlos (SED) incluyen un conjunto de trastornos heterogéneos clínica y genéticamente, debidos a defectos en la síntesis o la estructura del colágeno fibrilar. 

La síntesis de colágeno es un proceso complejo que puede verse alterado por múltiples errores genéticos que afectan a cualquiera de los numerosos genes del colágeno estructural o de las enzimas necesarias para la modificación post-traducción del colágeno. El tipo de herencia de estos síndromes, incluyen los tres patrones mendelianos (dominante, recesivo o ligado al cromosoma X). 

De acuerdo a las características clínicas y moleculares del SED, se los clasifica en seis variantes:

1. Clásico 
2. Con hipermovilidad
3. Vascular
4. Con cifoescoliosis
5. Artroacalasia
6. Dermatosparaxis

Los tejidos ricos en colágeno (piel, ligamentos, articulaciones, entre otros) son los más afectados en la mayoría de las variantes de los SED. Como las fibras de colágeno afectadas no poseen una fuerza tensil adecuada, la piel es hiperextensible y las articulaciones, hipermóviles.

Estos rasgos, permiten al paciente realizar contorsiones exageradas, como empujar el pulgar hacia atrás hasta alcanzarse el antebrazo o flexionar la rodilla hacia delante, llegando casi a un ángulo recto. La mayor parte de los contorsionistas sufrirían algún tipo de SED. Estos pacientes presentan una marcada tendencia a sufrir luxaciones articulares. La piel es extremadamente distensible, frágil y vulnerable a los traumatismos. Las lesiones menores producen soluciones de continuidad y la reparación o intervención quirúrgica se vuelve difícil debido a la falta de fuerza tensil normal. Estas alteraciones en el colágeno a nivel del tejido conjuntivo, pueden ocasionar graves complicaciones internas: rotura de colon y de las arterias de gran calibre (SED vascular), fragilidad ocular con rotura de córnea y desprendimiento de la retina (SED con cifoescoliosis) y hernia diafragmática (SED clásico). 

El síndrome mejor caracterizado, es el SED con cifoescoliosis. Se debe a mutaciones de un gen que codifica para la enzima lisil hidroxilasa, encargada de la hidroxilación de los residuos de lisina durante la síntesis del colágeno. Estos pacientes muestran una notable reducción en las concentraciones de lisina. La deficiencia de esta enzima se evidencia en la síntesis de un colágeno inestable estructuralmente. 

El SED de tipo vascular se debe a alteraciones en el colágeno de tipo III. Esta variante muestra heterogeneidad genética; se han descrito al menos tres mutaciones que afectan al gen COL3A1, que codifica el colágeno de tipo III. 

En la artroacalasia y en la dermatosparaxis, el defecto fundamental se encuentra en la conversión del procolágeno de tipo I en colágeno. 
Con respecto al SED clásico, diversos estudios sugieren que en esta variante pueden estar afectados genes distintos de los que codifican el colágeno; solo en un 30-50% de los pacientes con esta variante se han detectado mutaciones en los genes del colágeno de tipo V (COL5A1 y COL5A2).

En conclusión, el rasgo compartido por estos trastornos es que todos los SED poseen alguna alteración en el colágeno, sin embargo son trastornos extremadamente heterogéneos. 

No existe cura para el SED, el tratamiento consiste en aliviar los síntomas y evitar las complicaciones.

SÍNDROME DE MARFAN

SÍNDROME DE MARFAN

El síndrome de Marfan es un trastorno de los tejidos conjuntivos que afecta principalmente al esqueleto, los ojos y el aparato cardiovascular. Lo padece 1 de cada 5000 personas; 70-85% de los casos son familiares y se heredan de manera autosómica dominante, mientras que el resto se trata de casos esporádicos por mutaciones de novo.
Se debe a un defecto hereditario de la glucoproteína extracelular fibrilina 1. La fibrilina es el componente principal de las microfibrillas presentes en la matriz extracelular, las cuales se encargan de aportar el andamiaje sobre el que se deposita la tropoelastina para formar las fibras elásticas. Si bien podemos encontrar microfibrillas en todo el cuerpo, éstas abundan en la aorta, los ligamentos y las zónulas ciliares que dan soporte al cristalino, por este motivo, como se dijo al principio, son los tejidos más afectados en esta enfermedad. 
La fibrilina existe en dos formas homólogas: la 1 y la 2, codificadas por los genes FBN1 y FBN2, respectivamente. Las mutaciones en el gen FBN1 conducen al síndrome de Marfan, en tanto que las mutaciones en el gen FBN2 son menos frecuentes y producen aracnodactilia contractural congénita, caracterizada por malformaciones esqueléticas. A través de diversos estudios, se ha podido demostrar la existencia de más de 600 mutaciones diferentes en el gen FBN1 presentes en individuos con síndrome de Marfan; la más frecuente es la mutación de sentido erróneo que provoca la formación de fibrilina 1 anormal.

Las alteraciones genéticas son la característica más llamativa de este síndrome. Con frecuencia el paciente es inusualmente alto, con extremidades demasiado largas y dedos largos y afilados tanto en las manos como en los pies. Los ligamentos articulares de las manos y los pies son laxos, esto sugiere la presencia de una articulación doble. Es común que estos pacientes puedan hiperextender el pulgar hasta la muñeca. La cabeza suele ser dolicocéfala (larga), con abombamiento de las eminencias frontales y rebordes supraorbitarios prominentes. A nivel vertebral puede haber cifosis, escoliosis, rotación o deslizamiento de las vértebras torácicas o lumbares. El tórax se presenta con un aspecto deformado, correspondiendo a un pectus excavatum (esternón deprimido) o  al "pecho de paloma". 

Con respecto a los cambios oculares, el más frecuente y característico es la subluxación bilateral o luxación del cristalino, que se llama ectopia lentis. Es una alteración sumamente infrecuente en pacientes sin el síndrome de Marfan. 
Sin embargo, son las alteraciones cardiovasculares las que amenazan la vida de estos pacientes. Las dos lesiones más frecuentes son el prolapso de la válvula mitral y la dilatación de la aorta ascendente por necrosis quística de la media, siendo esta última la más importante. La pérdida de soporte de la media determina una dilatación progresiva del anillo valvular aórtico y la raíz de la aorta, dando lugar a una insuficiencia aórtica grave. El debilitamiento de la media predispone a los desgarros intimales, que pueden iniciar un hematoma intramural que separa las capas de la media, llevando a la disección de la aorta. Tras separar las capas de la aorta, la hemorragia suele romper la pared aórtica, siendo la causa de muerte en el 30-45% de los pacientes con esta enfermedad. 

Dilatación de la raíz aórtica

Si bien las lesiones valvulares mitrales son las más frecuentes, tienen menor repercusión clínica que las lesiones aórticas. La pérdida del tejido conjuntivo de las valvas de la válvula mitral las vuelve blandas y maleables, determinando lo que se conoce como "válvulas fofas". Las lesiones valvulares junto con la elongación de las cuerdas tendinosas, provoca la insuficiencia mitral. Algo similar puede ocurrir con la válvula tricúspide y, con menor frecuencia, en la válvula aórtica. La ecocardiografía es de suma importancia a la hora de detectar estas malformaciones cardiovasculares, es una herramienta de gran utilidad en el  diagnóstico del síndrome de Marfan. El mayor porcentaje de muertes se deben a la rotura de las disecciones aórticas, seguidas de la insuficiencia cardíaca. 


Existe una gran variabilidad clínica en este trastorno genético. Por ejemplo, pacientes con grandes alteraciones oculares o cardiovasculares pueden presentar escasos cambios esqueléticos y viceversa. Aunque puede existir variabilidad clínica dentro de una misma familia, la variabilidad es mayor de una familia a otra. Debido a estas variaciones, el diagnóstico del síndrome de Marfan, se basa en la afectación de dos de los cuatro sistemas orgánicos (esquelético, cardiovascular, ocular y piel) y la afectación menor de otro órgano. 

Desafortunadamente, hasta el momento no se ha arribado a una cura para este trastorno. Quienes padecen esta enfermedad deben realizarse radiografías de tórax y ecocardiografía al menos una vez al año. También es importante vigilar la aparición de desprendimiento de retina. Debido a la variabilidad de los síntomas, cada paciente va a requerir de un tratamiento personalizado dependiendo de sus afectaciones. 

Se cree que Abraham Lincoln padeció el síndrome de Marfan

En las últimas dos décadas, gracias al diagnóstico precoz, el tratamiento y principalmente a la cirugía preventiva de la aorta, se ha logrado que la esperanza de vida de estos pacientes pasara de los 45 a los 72 años.